Mieloma multiplo recidivato/refrattario

Nonostante i numerosi nuovi farmaci sviluppati nel trattamento del mieloma multiplo abbiano aumentato l’aspettativa di vita dei pazienti, una parte di essi risulta ancora refrattaria ai trattamenti o recidiva nel tempo. Sono perciò in corso numerosi studi volti a scoprire farmaci con nuovi meccanismi di azione contro le plasmacellule malate, e le cellule CAR-T sono tra i più promettenti fra questi.

Frutto di oltre mezzo secolo di ricerca, il cui meccanismo d’azione delle cosiddette cellule CAR-T si basa sul concetto di combattere i tumori come se fossero un agente estraneo al corpo, “armando” il sistema immunitario del paziente in modo da riattivare la risposta immunitaria rendendola in grado di riconoscere le cellule maligne e sopprimerle.

Lo studio KarMMa-3

Al recente 5° meeting dell’European EMBT-EHA CAR T-cell sono stati presentati (e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine) i risultati dello studio di fase 3 KarMMa-3, studio di fase 3 che ha valutato l’efficacia e la sicurezza della terapia con le cellule CAR-T idecabtagene vicleucel (ide-cel) rispetto ai regimi standard in pazienti con mieloma multiplo recidivato già trattati con due-quattro linee di terapia e risultati refrattari all’ultimo regime terapeutico.

Ide-cel è una terapia a base di cellule CAR-T dirette contro un nuovo bersaglio terapeutico per il mieloma multiplo, l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA). E nel 2021 le CAR-T ide-cel vennero approvate dagli entri regolari statunitensi (Food and Drug Administration) ed Europei (European Medicine Agency) per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario, rispettivamente dopo almeno quattro o tre linee di terapia precedenti, fra cui un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo monoclonale anti-CD38.

Lo studio KarMMa-3 (NCT03651128) è uno studio randomizzato, controllato, in aperto, condotto in 49 centri di 12 paesi, fra i quali l’Italia. I soggetti arruolati dovevano avere almeno 18 anni, aver ottenuto una risposta ad almeno un precedente regime di trattamento, presentare un performance status ECOG pari a 0 o 1, aver riportato al grado 1 o al grado presente al basale tutte le tossicità non ematologiche prodotte da trattamenti precedenti e disporre di un accesso vascolare adeguato per la leucaferesi (ovvero la raccolta dei leucociti). I partecipanti (arruolati da maggio 2019 ad aprile 2022) sono stati assegnati a due bracci distinti: il primo era quello del trattamento con ide-cel (254 pazienti), il secondo – di confronto – quello che comprendeva uno dei cinque regimi standard (132 pazienti) scelti prima della randomizzazione in base al regime terapeutico più recente del paziente e a discrezione dello sperimentatore. Tali regimi comprendevano daratumumab più pomalidomide e desametasone (43 pazienti), daratumumab più bortezomib e desametasone (7 pazienti), ixazomib più lenalidomide e desametasone (22 pazienti), carfilzomib e desametasone (30 pazienti), o elotuzumab più pomalidomide e desametasone (30 pazienti).

Le caratteristiche dei pazienti erano ben bilanciate nei due bracci e l’età mediana era di 63 anni in entrambi. Ai pazienti del braccio ide-cel è stata somministrata una singola infusione di ide-cel a una dose target compresa tra 150 × 106 e 450 × 106 cellule CAR-T positive.
L’endpoint primario era rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione, mentre gli endpoint secondari chiave includevano il tasso di risposta obiettiva e la sopravvivenza globale.

I risultati dello studio dicono che i pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario dopo almeno due ma non più di quattro linee terapeutiche, trattati con cellule CAR-T ide-cel hanno mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione, che è risultata triplicata, rispetto ai pazienti trattati con regimi standard: a 6 mesi è risultata del 73% con le CAR-T contro 40% con lo standard of care, mentre a 12 mesi è risultata del 55% contro 30%. Per quanto riguarda la sicurezza, nello studio KarMMa-3 non sono stati osservati nuovi segnali e i risultati stati risultati coerenti con quelli degli altri studi su ide-cel.

Possibile utilizzo di ide-cel in linee più precoci

Sebbene le cellule CAR-T ide-cel siano attualmente approvate in Europa solo per pazienti con mieloma multiplo già trattati con almeno tre linee di terapia, e quindi a partire dalla quarta linea, gli autori dello studio sottolineano che i risultati dello studio KarMMa-3 potrebbero contribuire ad introdurre questa terapia in setting più precoci, ovvero in coloro che hanno già esaurito le terapie disponibili senza dover attendere un momento successivo del percorso terapeutico.

Fonte

Rodriguez-Ortero P, Ailawadhi S, Arnulf B, et al. Ide-cel or standard regimens in relapsed and refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2023 Mar 16;388(11):1002-1014