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Leucemiamieloideacuta

Fino al 14% delle leucemie acute mieloidi esprime una mutazione nel gene dell’isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1), che blocca la normale maturazione delle cellule leucemiche e promuove la trasformazione neoplastica. Questa mutazione è diventata bersaglio di nuovi farmaci, sviluppati per inibire selettivamente questo gene, mostrandosi efficaci in circa il 30% dei pazienti.Un recente studio di fase 1 pubblicato sulla rivista Lancet Hematology ha analizzato le caratteristiche biologiche e il profilo di sicurezza di un nuovo potente inibitore orale di IDH1, chiamato olutasidenib, somministrato sia in monoterapia sia in associazione al farmaco ipometilante azacitidina. I ricercatori hanno studiato la migliore dose terapeutica e l’efficacia in pazienti affetti da leucemia acuta mieloide o da sindromi mielodisplastiche ad alto rischio con una mutazione documentata di IDH1, sia di nuova diagnosi sia recidivate/refrattarie ad altre terapie.Lo studio sul nuovo inibitore di IDH1Lo studio ha arruolato in tutto 78 pazienti, di cui 32 hanno ricevuto il farmaco da solo e 46 in associazione all’azacitidina. Dopo aver definito la dose migliore pari a 150 mg due volte al giorno, il farmaco ha dimostrato una significativa attività clinica nelle leucemie acute mieloidi, con il 41-46% di risposte complessive nelle leucemie recidivate/refrattarie (rispettivamente da solo e insieme ad azacitidina) e fino al 77% di risposta globale, fra l’altro più duratura, nelle leucemie acute di nuova diagnosi in associazione all’azacitidina.Per quanto riguarda i pazienti con mielodisplasia (che in tutto erano però solo 13), i risultati migliori sono stati raggiunti quando olutasidenib veniva somministrato in associazione all’azacitidina in mielodisplasie di nuova diagnosi (risposta globale nell’86% dei pazienti).Il farmaco si è rivelato ben tollerato, con effetti collaterali soprattutto legati ad alterazioni dell’emocromo (neutropenia con febbre, anemia e piastrinopenia) e i decessi riportati sono stati dovuti soprattutto a progressione di malattia. La sindrome da differenziazione, una particolare tossicità legata a questo tipo di terapia, è stata riscontrata nel 13% dei pazienti, sia in monoterapia sia in associazione ad azacitidina, risoltasi dopo la temporanea sospensione o riduzione della dose del farmaco.I risultati promettenti di questo studio preliminare gettano le basi per continuare la valutazione di olutasidenib in un numero maggiore di pazienti con neoplasie mieloidi e di poter dare in futuro una nuova opzione terapeutica ai pazienti con questo tipo di leucemia, che tipicamente hanno strategie terapeutiche limitate e una prognosi avversa.FonteWatts JM, Baer MR, Yang J, et al. Olutasidenib alone or with azacitidine in IDH1-mutated acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndrome: phase 1 results of a phase 1/2 trial. Lancet Haematol 2023 Jan;10(1):e46-58

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Leucemia Mieloide Acuta: pubblicato studio su un nuovo inibitore orale

<a target="" rel="" href="https://www.ail.it/informati-sulla-malattia/terapie-esami/terapie/trapianto-allogenico">Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche </a>(in inglese: hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) viene comunemente utilizzato come trattamento di consolidamento per la<a target="" rel="" href="https://www.ail.it/informati-sulla-malattia/patologie-ematologiche/ail-leucemia/ail-leucemia-mieloide-acuta-lma"> leucemia mieloide acuta</a> ad alto rischio. Nel corso degli anni, le prospettive dei pazienti sottoposti ad HSCT sono notevolmente migliorate grazie all’evoluzione delle modalità di raccolta delle cellule staminali, alle cure di supporto e alla gestione delle infezioni. Tuttavia, sebbene l’HSCT rappresenti l’unica opzione di cura, i pazienti con LMA che non raggiungono la remissione completa dopo la prima terapia di induzione spesso non vengono considerati per un HSCT immediato e ricevono altre terapie di re-induzione.Uno studio ha recentemente dimostrato che i pazienti con leucemia mieloide acuta recidivata/refrattaria hanno tassi di sopravvivenza simili, indipendentemente dal fatto che procedano direttamente all’HSCT allogenico o che lo facciano precedere da una terapia di induzione. Tuttavia, l’efficacia a lungo termine dell’HSCT allogenico in tale situazione clinica è ancora poco chiara.

Uno studio retrospettivo condotto in un singolo centro in Germania ha indagato gli esiti a lungo termine di 220 pazienti affetti da leucemia mieloide acuta che non hanno raggiunto la remissione completa dopo terapia di induzione e che hanno subito un HSCT allogenico con malattia attiva tra il 1989 e il 2019.Scopo dello studio era di valutare le caratteristiche cliniche e molecolari associate alla prognosi clinica. I risultati hanno mostrato che il tempo di sopravvivenza libero da malattia e la sopravvivenza globale dipendevano da fattori come lo stato di performance del paziente, il rischio molecolare alla diagnosi e l’intervallo tra la diagnosi e l’HSCT. In particolare, i pazienti con un lungo intervallo di tempo tra la diagnosi e l’HSCT hanno avuto una sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale minori, suggerendo che un ritardo dell’HSCT allogenico, la ripetizione della terapia di induzione e il prolungarsi della malattia possono contribuire a peggiorare le condizioni del paziente prima dell’HSCT.Inoltre, è emerso che l’HSCT immediato in pazienti con leucemia mieloide acuta refrattaria e malattia attiva può costituire un’alternativa ragionevole alla ripetizione della terapia di induzione della remissione prima dell’HSCT e consente la cura o una lunga sopravvivenza a molti pazienti anche ad alto rischio.Infine, i dati di questo studio supportano la ricerca immediata di un donatore al momento della diagnosi di leucemia mieloide acuta per procedere subito al condizionamento e all’HSCT nei pazienti refrattari alla terapia.FonteBlood Cancer J. 2023 Dec 10;13(1):179<a target="_blank" rel="" href="https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38071327/">https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38071327/</a>

<h4 style="text-align: start">L’efficacia dell’HCT nei pazienti con fallimento dell’induzione primaria</h4>

LMA: trapianto dopo il fallimento dell'induzione primaria

È questo il messaggio che ci lascia il recente studio condotto dall’Acute Leukemia Working Party (ALWP) della European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Lo studio, che ha coinvolto un nutrito gruppo di ricercatori internazionali, anche italiani, ha analizzato i dati di oltre 7000 pazienti di età pari o superiore ai 65 anni che avevano ricevuto un trapianto nell’arco temporale compreso fra il 2000 e il 2021.Dai risultati emerge che nel corso degli anni, le recidive a 3 anni dalla procedura sono diminuite significativamente, passando dal 37 al 30%. Allo stesso tempo, la mortalità non dovuta a recidiva è scesa dal 31 al 27%. Ancora: la sopravvivenza dei pazienti senza segni di leucemia a 3 anni dal trapianto è aumentata dal 32 al 44%, e la sopravvivenza globale è passata dal 37 al 49%.Tali miglioramenti sono stati osservati indipendentemente dallo stato della malattia dei pazienti al momento del trapianto, il che significa che anche coloro che avevano la malattia in fase attiva hanno beneficiato dei progressi nel trattamento. L’analisi ha evidenziato che il miglioramento dei risultati è principalmente dovuto alla riduzione delle recidive piuttosto che a una diminuzione della mortalità per altre cause.In conclusione, lo studio dimostra che il trapianto di cellule ematopoietiche per gli anziani con leucemia mieloide acuta è sempre più efficace e dovrebbe essere considerato una scelta obbligatoria piuttosto che un’opzione facoltativa.I dati raccolti forniscono al contempo un importante riferimento per futuri studi e indicano che le opportunità di trapianto devono essere seriamente prese in considerazione anche per i pazienti anziani.&nbsp;FonteClin Cancer Res. 2024 May 1;30(9):1778-87<a target="_blank" rel="" href="https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38514469/">https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38514469/</a>

I risultati dello studio ALWP di EBMT

Paziente anziano con LMA: miglioramento degli esiti del trapianto

Uno studio internazionale, al quale hanno partecipato anche Centri di trapianto italiani, &nbsp;condotto dall’Acute Leukemia Working Party (ALWP) della European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), ha esaminato retrospettivamente 2200 pazienti per valutare l’impatto delle caratteristiche del donatore sui risultati del trapianto, in particolare gli esiti in termini di sopravvivenza libera da recidiva e senza malattia del trapianto contro l’ospite (in inglese: graft-versus-host disease, da cui la sigla, GvHD), utilizzando la ciclofosfamide post-trapianto come profilassi per GVHD.Complessivamente, sono stati analizzati oltre 2200 pazienti. L’età mediana dei donatori era di 37 anni; il 37% dei donatori erano donne aventi come pazienti riceventi maschi nel 21% dei casi. Il 74% dei donatori ha donato cellule staminali ematopoietiche raccolte da sangue periferico.L’età, il genere del donatore e la fonte delle cellule staminali sono stati identificati come fattori significativi per l’esito del trapianto: donatori più anziani (&gt;37 anni) erano associati a una minore sopravvivenza libera da GVHD e recidiva, a maggiore mortalità non correlata a recidiva, a sopravvivenza libera da leucemia e alla sopravvivenza complessiva. Donatrici femmine per riceventi maschi hanno avuto un impatto negativo sul rischio di recidiva, su sopravvivenza senza leucemia, sopravvivenza complessiva, con maggiore rischio di GVHD cronica estesa e mortalità non correlata alla &nbsp;recidiva di malattia. L’uso di sangue periferico come fonte di cellule staminali era correlato ad un aumentato rischio di GVHD acuta grave.In base ai risultati dello studio i ricercatori concludono quindi che – quando possibile – per migliorare i risultati del trapianto si dovrebbero preferire donatori più giovani, evitare donatrici femminili per riceventi maschi, mentre l’uso del midollo osseo come fonte di cellule staminali ematopoietiche anziché del sangue periferico può aiutare a prevenire la GVHD.Lo studio ha confermato che nei pazienti con leucemia mieloide acuta le variabili legate al donatore, come l’età, il genere e la fonte delle cellule staminali, hanno un impatto significativo sui risultati del trapianto di HSCT aploidentico che impiega la ciclofosfamide post-trapianto come profilassi della GVHD. La selezione ottimale del donatore dovrebbe quindi tenere conto di questi fattori per migliorare la sopravvivenza dei pazienti e ridurre il rischio di GVHD.&nbsp;FonteBlood Adv. 2024 May 28;8(10):2332-41<a target="_blank" rel="" href="https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38429091/">https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38429091/</a>

<h4>Come le caratteristiche del donatore e del tipo di cellule influenzano gli esiti del trapianto</h4>

<h4>LMA: l'importanza della scelta del donatore per il trapianto</h4>

Il<a target="" rel="" href="https://www.ail.it/informati-sulla-malattia/terapie-esami/terapie/trapianto-allogenico"> trapianto allogenico di cellule staminali </a>(alloSCT) è un trattamento potenzialmente curativo per i pazienti affetti da <a target="" rel="" href="https://www.ail.it/informati-sulla-malattia/patologie-ematologiche/ail-leucemia/ail-leucemia-mieloide-acuta-lma">leucemia mieloide acuta</a>. Tuttavia, una percentuale significativa di pazienti (30-50%) può sperimentare una ricaduta dopo il primo alloSCT (alloSCT1). In questi casi, il secondo alloSCT (alloSCT2) può rappresentare un’opzione terapeutica valida per i pazienti considerati in condizioni fisiche adeguate per tollerare la procedura.

Un recente studio internazionale, che ha coinvolto anche ricercatori italiani, ha analizzato i dati provenienti dal registro della European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) che comprende più di 600 Centri trapianto. Sono state analizzate le caratteristiche dei pazienti, le impostazioni del trapianto e gli esiti clinici fra il 2000 e il 2019. Sono stati inclusi 1540 pazienti adulti che hanno ricevuto un alloSCT2 per una recidiva di leucemia mieloide acuta dopo un primo trapianto fallito. Sono state analizzate variabili come l’età del paziente, il punteggio di performance secondo Karnofsky, lo stato della malattia al momento del trapianto e altri fattori correlati al trapianto.Nel tempo, il numero di pazienti che ha ricevuto un alloSCT2 è aumentato, passando da 144 nel periodo 2000-2004 a 619 nel periodo 2015-2019. I pazienti più recenti erano generalmente più anziani, con un migliore stato di performance e un intervallo maggiore fra il primo trapianto e la ricaduta. Inoltre, è aumentato &nbsp;il numero di trapianti da donatori non consanguinei e da donatori aploidentici.I risultati clinici sono migliorati nel tempo: la sopravvivenza complessiva a 2 anni è aumentata dal 22,5 al 35%, la sopravvivenza libera da leucemia è aumentata dal 14,5 al 24,5% e la sopravvivenza senza malattia del trapianto contro l’ospite (in inglese: graft-versus-host disease, da cui la sigla, GvHD) e senza recidiva è aumentata dal 10,5 al 17%. La frequenza di recidiva è diminuita dal 64 al 50,7%. Tuttavia, non sono state osservate tendenze chiare per la mortalità non correlata alla recidiva e l’incidenza di GVHD acuta e cronica.L’analisi multivariata ha identificato diversi fattori di rischio : &nbsp;l’età avanzata, una breve durata della remissione dopo alloSCT1, l’uso di donatori diversi da un donatore consanguineo HLA compatibile e una malattia attiva al momento del trapianto.La durata della remissione tra alloSCT1 e la recidiva è risultato il fattore di rischio significativamente più rilevante, nel senso che una prolungata durata di remissione è correlata a risultati migliori del successivo trapianto.In sintesi, i risultati di questo ampio studio suggeriscono che l’alloSCT2 è una strategia terapeutica valida per i pazienti con leucemia mieloide acuta recidivata dopo un primo trapianto. L’ottimizzazione delle strategie di mantenimento, l’identificazione precoce di un donatore per il secondo trapianto e l’uso di regimi di condizionamento meno tossici possono contribuire a migliorare ulteriormente gli esiti di questa procedura.&nbsp;FonteBlood Cancer J. 2024 May 2;14(1):76<a target="_blank" rel="" href="https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38697960/">https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38697960/</a>

<h4 style="text-align: start">L’analisi del registro EBMT su 1540 pazienti</h4>

LMA recidivata: valutazione dell'efficacia del secondo trapianto allogenico

Il linfoma Plasmablastico (PBL) rappresenta un tipo aggressivo di linfoma B con una prognosi sfavorevole e la cui individuazione è ancora una sfida per i patologi, con frequenti diagnosi ritardate o mancate. Data la sua rarità, uno standard terapeutico non è stato chiaramente identificato e mancano ancora studi prospettici dedicati a questa patologia. Grazie all’impegno della FIL, Fondazione Italiana Linfomi, e al sostengo economico di AIL, si vuole iniziare a tracciare un percorso diverso per il linfoma Plasmablastico. Nel 2023 partirà uno studio osservazionale, multicentrico, internazionale, retrospettivo, con l’obiettivo di raccogliere ed analizzare i dati clinici, le caratteristiche anatomo patologiche, i trattamenti utilizzati e l’outcome dei pazienti affetti da dalla patologia, per capirla, diagnosticarla e curarla sempre meglio. "Il linfoma plasmablastico è una malattia aggressiva che ancora non ha un trattamento standardizzato - spiega Andrés J.M. Ferreri, Presidente FIL- con questo studio internazionale vogliamo raccogliere informazioni e materiale biologico da un numero impostante di pazienti per identificare nuovi bersagli terapeutici".&nbsp;

<h2>Studiare la malattia per trovare nuove soluzioni terapeutiche</h2>

All'ultimo Congresso dell’<a target="" rel="" href="https://www.hematology.org/">American Society of Hematology</a> (ASH) che si è tenuto lo scorso dicembre, grande spazio è stato riservato alle patologie della linea mieloide, in particolare alla <a target="" rel="" href="https://www.ail.it/informati-sulla-malattia/patologie-ematologiche/ail-leucemia/ail-leucemia-mieloide-acuta-lma">Leucemia Mieloide Acuta </a>(LAM). In proposito, sono stati riportati i risultati di un innovativo studio di fase 1-2 riguardante l’utilizzo di una tripletta di farmaci antileucemici (Quizartinib, Venetoclax e Decitabina) nei pazienti con LAM con mutazione del gene FLT3-ITD. Tale mutazione, qualora presente, conferisce alla leucemia caratteristiche di maggiore aggressività, rendendo necessario un trattamento con chemioterapia intensiva ad alte dosi per poter raggiungere una risposta soddisfacente.Purtroppo, molti pazienti, per età o per la presenza di comorbidità, non sono candidabili a questa procedura e necessitano quindi di nuove strategie terapeutiche. Pertanto, nei pazienti LAM FLT3 positiva (sia alla diagnosi, sia in recidiva) non candidabili a chemioterapia intensiva, gli sperimentatori hanno valutato la sicurezza e l’efficacia di un inibitore selettivo di FLT3-ITD, il Quizartinib, associato alla terapia standard consistente in un agente ipometilante, la Decitabina, e un inibitore di BCL2, il Venetoclax.Lo studio ha arruolato 50 pazienti, 10 con nuova diagnosi e 40 con malattia recidivata o refrattaria (R/R). In questa complessa categoria di pazienti, che avevano già ricevuto una mediana di 3 precedenti linee di terapia – compresi inibitori di FLT3 (soprattutto gilteritinib), il tasso di remissione completa è stato del 68%, mentre il tasso di remissione molecolare con malattia minima residua (MRD, minimal residual disease) negativita analizzata tramite immunofenotipo e per ricerca della mutazione di FLT3 è stato del 29% e 36%, rispettivamente. Al contrario, tutti i 10 pazienti con LAM di nuova diagnosi hanno raggiunto una remissione completa e, con un follow-up mediano di oltre 1 anno, la sopravvivenza mediana non è stata raggiunta.I risultati dello studio illustrano come la combinazione di Decitabina, Venetoclax e Quizartinib abbia dimostrato una certa efficacia nei pazienti con LAM FLT3 positiva, inclusi quelli fortemente pretrattati. Sono tuttavia necessari coorti più ampie di pazienti e con un follow-up più lungo per trarre conclusioni più definitive.FonteBlood 2023;142 (Suppl.1):158<a target="_blank" rel="" href="https://doi.org/10.1182/blood-2023-186699">https://doi.org/10.1182/blood-2023-186699</a>

<h1>ASH: studio di fase 1-2 sulla Leucemia Mieloide Acuta con mutazione del gene FLT3-ITD </h1>

La <a target="" rel="" href="https://www.ail.it/informati-sulla-malattia/patologie-ematologiche/ail-leucemia/ail-leucemia-mieloide-acuta-lma">Leucemia Acuta Mieloide</a> (LAM) si accompagna a numerose mutazioni nei geni del DNA che causano una incontrollata proliferazione delle cellule e un aumento delle cellule immature in circolo. Negli ultimi anni, moltissime nuove mutazioni sono state identificate grazie agli avanzamenti nel campo della biologia molecolare e del sequenziamento genico: ciò ha permesso di sviluppare nuovi farmaci target, mirati contro le mutazioni, e di capire il significato prognostico che queste mutazioni possono avere, rendendo le leucemie più o meno aggressive o più o meno responsive alle terapie.Un recente studio pubblicato su <a target="" rel="" href="https://ashpublications.org/blood">Blood </a>ha indagato la relazione tra un gruppo di mutazioni che compaiono in geni detti splicing factor (quali ad es. SRSF2, U2AF1 e SF3B1) e il venetoclax, un farmaco orale inibitore di BCL2, che interferisce con la proliferazione delle cellule leucemiche e che ha dimostrato di essere un’efficace arma nel combattere la LAM di pazienti non eleggibili alla chemioterapia intensiva. Secondo la nuova classificazione del 2022 dell’European Leukemia Net (ELN), la presenza di tali mutazioni è associata a forme di leucemie più aggressive.

Partendo da queste considerazioni, i ricercatori hanno analizzato un elevato numero di pazienti con LAM di nuova diagnosi (994 soggetti) trattati presso l’MD Anderson Cancer Center di Houston (Texas, USA), 266 dei quali (27%) presentava mutazioni negli SF, nella maggior parte di casi si trattava di pazienti più anziani rispetto agli altri e con un’età mediana di 72 anni.I pazienti portatori delle mutazione nei geni dello SF se trattati con sola chemioterapia intensiva avevano una durata di sopravvivenza significativamente più breve rispetto a coloro che, portatori delle medesime mutazioni, venivano trattati con l’associazione chemioterapia intensiva più venetoclax. In altri termini, i ricercatori hanno osservato che l’aggiunta del venetoclax alla chemioterapia abrogava il valore “negativo” della mutazioni.Se da un lato appare necessario condurre ulteriori studi che confermino la validità della stratificazione di rischio proposta dalle raccomandazioni ELN 2022, appare parimenti sempre più convincente l’efficacia della combinazione di venetoclax con terapie intensive o non intensive nel controbilanciare quei fattori biologici che nelle LAM rivestono un significato prognosticamente avverso.Referenze bibliografiche Blood 2023;142(19):1647-57 <a target="_blank" rel="" href="https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37441846/">https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37441846/</a>