Linfoblastica Acuta a cellule B recidivante o refrattaria dell’adulto: il ruolo della terapia con cellule CAR-T nella Leucemia

La leucemia linfoblastica acuta a cellule B (B-ALL, B-acute lymphoblastic leukemia) è un tumore aggressivo del sangue che colpisce i linfociti B. Nei pazienti adulti con malattia recidivante o refrattaria, le opzioni di trattamento tradizionali come la chemioterapia hanno mostrato una sopravvivenza a lungo termine inferiore al 10%. Tuttavia, l’introduzione di terapie immunologiche – tra cui blinatumomab, inotuzumab ozogamicin e cellule CAR-T – ha significativamente migliorato le prospettive per tali pazienti.

Le terapie CAR-T utilizzano linfociti T geneticamente modificati per riconoscere e distruggere le cellule tumorali esprimenti specifici antigeni, come il CD19. Due prodotti CAR-T approvati  negli Stati Uniti dalla Food and Drug Administration per il trattamento della B-ALL recidivante o refrattaria includono Tisagenlecleucel (Tisa-cel) per pazienti fino a 25 anni e Brexucabtagene autoleucel (Brexu-cel) per adulti di età uguale o superiore ai 18 anni.

Recentemente, sul Journal of the National Comprehensive Cancer Network è stata pubblicata un’interessante analisi sulle CAR-T negli adulti con B-ALL recidivante o refrattaria. Tisa-cel è stato valutato nello studio clinico di fase II ELIANA, che ha coinvolto pazienti con età inferiore ai 26 anni. I risultati hanno mostrato un tasso di remissione completa dell’82%, con malattia minima residua non rilevabile e una sopravvivenza globale a 3 anni del 55%. Gli eventi avversi principali includevano la sindrome da rilascio di citochine e la neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS).

Lo studio ZUMA-3 ha dimostrato che Brexu-cel è efficace per i pazienti adulti con B-ALL recidivante o refrattaria, con un tasso di remissione completa del 71%,  con il 97% dei pazienti rispondenti che ha raggiunto la negatività della malattia minima residua. La sopravvivenza mediana globale è stata di 25,4 mesi. Gli eventi avversi gravi includevano sindrome da rilascio di citochine di grado ≥3 nel 24% dei pazienti e ICANS di grado ≥3 nel 25%. I dati del mondo reale hanno confermato l’efficacia e la sicurezza di Brexu-cel, dimostrando tassi di remissione completa compresi fra il 76% e il 90%, con sopravvivenza globale a 6 mesi che variava dal 78% all’81%.

Obecabtagene autoleucel (Obe-cel), noto anche come AUTO1, è un prodotto CAR-T progettato per ridurre l’esaurimento delle cellule T e migliorare la sicurezza: nello studio FELIX, Obe-cel ha registrato un tasso di remissione completa del 77% e bassi tassi di tossicità grave (sindrome da rilascio di citochine 2,4%; ICANS 7,1%). I risultati promettenti hanno portato alla presentazione di una richiesta di approvazione alla Food and Drug Administration, la cui decisione è prevista entro la fine del 2024.

I risultati degli studi suggeriscono che le terapie CAR-T sono particolarmente efficaci nei pazienti con un basso carico tumorale per via della minore incidenza di sindrome da rilascio di citochine e ICANS. Le terapie CAR-T possono essere utilizzate come trattamento di salvataggio precoce, specialmente nei pazienti che non rispondono a blinatumomab o inotuzumab. Il ruolo del trapianto allogenico di cellule staminali come consolidamento dopo CAR-T rimane controverso. Alcuni pazienti possono ottenere remissioni durature senza bisogno di trapianto. I pazienti con caratteristiche di alto rischio, come anomalie genetiche o un elevato carico tumorale preinfusione, potrebbero beneficiare del consolidamento con trapianto allogenico di cellule staminali.

Sindrome da rilascio di citochine e ICANS rimangono le principali tossicità associate alla terapia CAR-T, e richiedono un monitoraggio e un trattamento tempestivi. Approcci preventivi, come l’uso di steroidi o antagonisti del recettore IL-1, stanno mostrando risultati promettenti nel ridurre queste tossicità. Infine, le terapie CAR-T hanno dimostrato attività anche nei pazienti con malattia extramidollare, come il coinvolgimento del sistema nervoso centrale.

L’evoluzione delle terapie CAR-T include lo sviluppo di nuovi prodotti che combinano antigeni multipli per ridurre il rischio di recidive dovute alla perdita di espressione antigenica. Inoltre, l’introduzione di CAR-T allogeniche (off-the-shelf) potrebbe ridurre i tempi di attesa e rendere queste terapie più accessibili. Inoltre, se Obe-cel venisse approvato, si potrebbe estendere la terapia con cellule CAR-T a pazienti più fragili grazie alla minore frequenza di sindrome da rilascio di citochine e ICANS di grado elevato.

Le terapie CAR-T, in particolare Tisa-cel e Brexu-cel, rappresentano una svolta nel trattamento della B-ALL recidivante o refrattaria negli adulti, offrendo alti tassi di remissione e migliorando significativamente la sopravvivenza. Ulteriori studi aiuteranno a ottimizzare l’uso  sequenziale o combinato delle cellule CAR-T con altri farmaci chemio ed immunoterapici, la gestione degli eventi avversi e il ruolo del consolidamento post-CAR-T, aprendo nuove opportunità per il trattamento di questa complessa malattia.

Fonte

J Natl Compr Canc Netw. 2024 Oct;22(8):e247065.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39413830/